Ha valaha is tartott előretöltött fecskendőt a kezében – legyen szó cukorbetegség injekcióról, oltásról vagy életmentő biológiai szerről –, akkor talán nem is gondolt volna abba, hogy milyen szigorú, steril folyamatok vezettek be. Az aszeptikus fecskendőtöltő berendezéseknél az egyik legkritikusabb minőség-ellenőrzés a tisztatér osztályozás. Ez nem csak az olyan szabályozó testületek számára, mint az FDA vagy az EMA, kipipálható négyzet; ez a gerince a fertőzés megelőzésének, amely károsíthatja a betegeket, tönkreteheti a drága gyógyszerek tételeit, vagy költséges termékek visszahívásához vezethet. Ennek a speciális berendezésnek a szállítójaként éveket töltöttem azzal, hogy az ügyfeleket végigjárjam a tisztatéri szabványok csínján-bínján, és azért vagyok itt, hogy összefoglaljam, mit kell tudnia.
Először is határozzuk meg, mi is az a tisztaszoba, mert ez nem csak egy „extra tiszta” helyiség. A tisztatér olyan ellenőrzött környezet, ahol a levegőben szálló részecskék (por, mikrobák és egyéb mikroszkopikus méretű szennyeződések) szintje szigorúan szabályozott. Aszeptikus feldolgozás esetén – amikor a terméket nem sterilizálják a végső csomagolásban (ellentétben például az autoklávozással ellátott fiolákkal) – ez az ellenőrzés nem alku tárgya. Az előretöltött fecskendők tökéletesek ehhez az aszeptikus megközelítéshez, mivel a gyártó elősterilizálja őket a töltés előtt, így a töltés során bekövetkező szennyeződések az egész terméket veszélyeztethetik.
A tisztatér-besorolás két fő rendszeren alapul, és mindkettő megértése elengedhetetlen, mivel a szabályozók által használt globális szabványok. Az első a 209E amerikai szövetségi szabvány, amely "osztály" megjelölést használ (például 100. osztály, 10 000 osztály). A második az ISO 14644-1, amely a szélesebb körben elfogadott nemzetközi szabvány, amely ISO osztályszámokat (ISO 5, ISO 7 stb.) használ. A fecskendőtöltésnél az ISO-rendszer a legelterjedtebb a gyógyszeriparban, ezért itt erre fogok összpontosítani, de mindig ügyelek arra, hogy az ügyfelek megértsék, hogyan illeszkedik a régebbi szövetségi szabványhoz, hogy elkerüljük a félreértést.
Fordítsuk le ezeket az ISO osztályokat olyan kifejezésekre, amelyek az aszeptikus fecskendőtöltés szempontjából fontosak. Az ISO 14644-1 a tisztatereket a 0,5 mikrométer (μm) vagy annál nagyobb részecskék maximális száma szerint osztályozza, amelyek légköbméterenként megengedettek. A perspektíva szempontjából az emberi haj körülbelül 70 μm széles, tehát olyan részecskékről beszélünk, amelyek a hajszál 1/140-ed része. Az ISO 5. osztály például legfeljebb 3520 ilyen részecskét enged meg köbméterenként. Ez hihetetlenül tiszta. Az ISO Class 7 352 000 részecskét enged meg köbméterenként, az ISO Class 8 pedig 3 520 000-et.
Nos, miért számít ez az aszeptikus fecskendőtöltő berendezéseinknél? A töltési folyamatnak különböző zónái vannak, amelyek mindegyike eltérő besorolási követelményekkel rendelkezik. Ezt "zónázási" stratégiának nevezik, és úgy tervezték, hogy elszigetelje a legkritikusabb lépéseket a lehetséges szennyeződéstől. A fecskendőtöltés három kulcszónája a kritikus zóna, a támogatási zóna és a háttérzóna.
A kritikus zóna az a hely, ahol a termék, a tű, a dugattyú és a fecskendőtartály mind ki van téve a levegőnek. Ez az a terület, ahol az aszeptikus feldolgozás a legsebezhetőbb – ebben a zónában akár egyetlen mikroba is megfertőzheti a fecskendőben lévő gyógyszert. Ebben a zónában az előírt besorolás az ISO 5 (vagy a szövetségi szabvány szerint 100-as osztály). Ez az oka annak, hogy nagy pontosságú rendszereinket, mint például a nagy pontosságú gyógyszerészeti beágyazott előretöltött fecskendőtöltő gépet, lamináris légáramlási burkolatokkal tervezték, közvetlenül a töltőállomás felett. A lamináris légáramlás egyenletes, egyirányú HEPA-szűrt levegőáramot juttat át a kritikus zónán, elsöpörve a részecskéket, mielőtt azok rákerülnének a kitett alkatrészekre. Mindig azt mondom az ügyfeleknek, hogy a kritikus zóna olyan, mint egy tiszta levegő buboréka – a buborékon kívül minden kevésbé tiszta, ezért a folyamatot bent kell tartanunk.
A következő a támogatási zóna. Ez az a terület, amely körülveszi a kritikus zónát, ahol a töltőberendezés kezelőszervei, szállítószalagjai és kezelői hozzáférési pontjai találhatók. A támogatási zónának tisztábbnak kell lennie, mint az általános termelési terület, de kevésbé szigorúnak kell lennie, mint a kritikus zónának. A fecskendőtöltésnél a szabvány itt az ISO 7 (10 000 osztály). Ez a zóna továbbra is szigorúan szabályozott, pár percenkénti szűrt levegőcserével, de nincs szüksége a kritikus zóna egyirányú áramlására. Pharma folyadéktöltő gépünket úgy tervezték, hogy zökkenőmentesen illeszkedjen ehhez a zónaelrendezéshez, lezárt burkolatokkal, amelyek megakadályozzák a támasztózóna és a külső környezet közötti keresztszennyeződést. Voltak olyan ügyfeleim, akik olyan berendezéseket használtak, amelyek nem különítették el megfelelően ezeket a zónákat, ami megnövekedett részecskeszámhoz és a hatósági ellenőrzések sikertelenségéhez vezetett – így ez a zónázás nem tárgyalható.
A Háttérzóna a tisztatér többi része, ahol az anyagokat tárolják, a berendezéseket megtisztítják, és a kezelők felkészülnek a töltési folyamatra. Ehhez a zónához általában ISO 8 (100 000 osztály) szükséges. Bár kevésbé szigorú, mint a másik két zóna, még mindig ellenőrizni kell, hogy megakadályozzuk a szennyeződések bevándorlását a támogatási zónába vagy a kritikus zónába. A háttérzónában dolgozók teljes tisztaterű ruhát viselnek – köpenyeket, kesztyűket, maszkokat, cipővédőket és hajhálókat –, hogy elkerüljék a bőrsejtek vagy mikrobák levegőbe kerülését.
Fontos megjegyezni, hogy ezek a besorolások nem csak önkényesek. A szabályozó ügynökségek, mint például az FDA jelenlegi jó gyártási gyakorlata (cGMP), megkövetelik, hogy a tisztaterek megfeleljenek a termék kockázata alapján meghatározott besorolási szinteknek. Az előretöltött fecskendők esetében, amelyeket gyakran olyan injekciós gyógyszerekhez használnak, amelyek közvetlenül a véráramba kerülnek, rendkívül magas a fertőzés kockázata. Egyetlen szennyezett fecskendő a beteg fertőzéséhez vezethet, ezért szigorúan betartják a Kritikus Zóna ISO 5 követelményét.
Beszállítóként az ügyfelekkel is dolgozom, hogy megértsem, hogyan kapcsolódik a tisztatér osztályozás a berendezések teljesítményéhez. Például az aszeptikus injekciós üvegtöltő berendezésünk hasonló zónázási elveket alkalmaz, de az injekciós üvegek gyakran nagyobbak, és eltérő kezelési követelményeket támasztanak, mint a fecskendőké. A fecskendők, különösen az előretöltöttek, kicsi, kényes alkatrészekkel rendelkeznek, amelyek könnyebben sérülhetnek, ezért töltőrendszereinket úgy tervezték, hogy az ISO 5 kritikus zóna szűk helyszűkein belül működjenek anélkül, hogy veszélyeztetnék a légáramlást vagy a szennyeződés szabályozását. Validációs tesztelést végzünk minden általunk forgalmazott rendszeren, ami azt jelenti, hogy bizonyítjuk, hogy a berendezés a tényleges működés során is fenntartja a szükséges részecskeszámot – nem csak üresjáratban. Ez az érvényesítés kulcsfontosságú része a hatósági auditok sikeres lebonyolításának, és gondoskodom arról, hogy az ügyfelek rendelkezzenek a beadványukhoz szükséges összes dokumentációval.
Egy másik pont, amely rendszeresen felmerül, a statikus és dinamikus osztályozás közötti különbség. A tisztatér „statikus” besorolását akkor mérik, ha nem működik semmilyen berendezés és nincsenek jelen kezelők. A „dinamikus” besorolást a tényleges gyártás során mérik, amikor a töltőberendezés működik, a kezelők mozognak, és az anyagokat szállítják. Az aszeptikus fecskendőtöltésnél a szabályozók leginkább a dinamikus osztályozással törődnek, mert ekkor a legmagasabb a szennyeződés kockázata. Rendszereinket úgy tervezték, hogy dinamikus körülmények között is fenntartsák az ISO 5-öt még akkor is, amikor a kezelők olyan rutinfeladatokat végeznek, mint a fecskendők betöltése vagy a beállítások módosítása. Mindig elmagyarázom az ügyfeleknek, hogy az a tisztatér, amely átmegy a statikus tesztelésen, de nem a dinamikus tesztelésen, használhatatlan a gyógyszergyártásban, ezért mindkettőt teszteljük a megfelelőség biztosítása érdekében.
Az ügyfelek által tapasztalt gyakori hibák közé tartozik az alacsonyabb besorolású tisztatér használata a költségek megtakarítása érdekében, vagy a tisztatér szűrőrendszereinek nem megfelelő karbantartása. A minden kritikus zónában használatos HEPA szűrőket rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem szivárog-e, mert már egy kis szivárgás is bejuthat a részecskék az ISO 5 zónába. A kezelőknek alapos képzésre van szükségük a tisztatéri protokollokkal kapcsolatban is, mivel az emberi hiba az egyik legnagyobb szennyeződés forrása az aszeptikus feldolgozás során. Beszállítóként nem csak berendezéseket adunk el – képzést és támogatást nyújtunk, hogy segítsünk ügyfeleinknek megvalósítani azokat a tisztatér-besorolási stratégiákat, amelyek megfelelnek az adott termelési igényeiknek.
A jövőre nézve a tisztatér-besorolási szabványok rugalmasabbá válnak, és a tervezési minőségre (QbD) összpontosítanak. Ahelyett, hogy pusztán a rögzített részecskeszámra hagyatkoznának, a szabályozók arra ösztönzik a vállalatokat, hogy kockázatértékelést alkalmazzanak folyamatuk megfelelő besorolásának meghatározásához. Például egy ritka gyógyszerhez készült kis szériás előretöltött fecskendő zónázási megközelítése kissé eltérhet a nagy mennyiségű oltóanyag-fecskendőtől, mindaddig, amíg a kockázatot megfelelően felmérik. Berendezéseinket ennek a rugalmasságnak a szem előtt tartásával terveztük, így ügyfeleink a termékeik és a termelési volumenük változásához igazíthatják tisztatereik elrendezését.
Ha Ön az aszeptikus fecskendőtöltő berendezések piacán dolgozik, a tisztatéri osztályozás megértése elengedhetetlen ahhoz, hogy termékei biztonságosak, megfelelőek és piacképesek legyenek. Az ISO 5 kritikus zóna, az ISO 7 támogatási zóna és az ISO 8 háttérzóna egy okból a globális szabványok – bizonyítottan csökkentik a fertőzés kockázatát és védik a betegeket. Speciális beszállítóként azért vagyok itt, hogy segítsek Önnek eligazodni ezekben a szabványokban, kiválasztani az igényeinek megfelelő berendezést, és gondoskodni arról, hogy tisztatéri folyamatai megfeleljenek az összes szabályozási követelménynek. Akár egy új biológiai vakcina gyártását növeli, akár meglévő sorozatát frissíti, hogy megfeleljen a legújabb FDA-irányelveknek, rendelkezünk a megfelelő szakértelemmel és felszereléssel. Ha meg szeretné beszélni konkrét követelményeit, és többet szeretne megtudni arról, hogy rendszereink hogyan integrálhatók a tisztatér-besorolási szabványokkal, lépjen kapcsolatba csapatunkkal még ma. Várjuk, hogy segíthessünk olyan előretöltött fecskendők elkészítésében, amelyekre büszke lehet, és amelyekben a betegek megbízhatnak.
Hivatkozások
- Nemzetközi Szabványügyi Szervezet. (2015). ISO 14644-1: Tisztaterek és kapcsolódó ellenőrzött környezetek – 1. rész: A levegő tisztaságának osztályozása részecskekoncentráció szerint.
- Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. (2023). Jelenlegi helyes gyártási gyakorlat (cGMP) kész gyógyszerkészítményekre: 211. rész – Összetevők és termékek ellenőrzése, E. alrész – Gyártás- és folyamatszabályozás.
- PDA 1. számú műszaki jelentés (2017). aszeptikus feldolgozás a gyógyszergyártásban. Parenterális Gyógyszerszövetség.
- EMA (2020). Útmutató a steril gyógyszerekhez. Európai Gyógyszerügynökség.
- Szövetségi szabvány 209E (1992). Levegő részecsketisztasági osztályok tisztaterekben és tiszta zónákban. US General Services Administration.